林文斌团队Chem报道: 纳米金属有机骨架调控逍遥基疗法去增强癌症免疫治疗 – 质料牛

【引止】

家喻户晓，林文疗法疗质料牛肿瘤可能回停止疫把守，斌团m报经由历程调节旗帜旗号通路混治、队C道纳劫持免疫抑制细胞战细胞果子、米金耗竭效应细胞（T细胞）战份子，机骨架调从而停止被免疫系统消除了。控逍阻断法式性细胞崛起卵黑-1（PD-1）及其与配体（PD-L1）等免疫抑制蹊径，遥基疫治可能复原齐身性抗肿瘤免疫，去增强癌使患上被允许的症免多少种抗PD-1战抗PD-L1抗体做为治疗癌症患者的实用格式。可是林文疗法疗质料牛，孤坐靶背PD-1战PD-L1的斌团m报CBI不能正在非免疫本性肿瘤患者中激发短缺的反映反映。古晨，队C道纳每一每一操做的米金光能源疗法（PDT）战化教能源疗法（CDT）等逍遥基疗法操做肿瘤微情景（TME）中的外部宽慰或者内源性触收产去世的活性逍遥基（ROS）去杀去世肿瘤细胞。可是机骨架调TME中存正在的复原复原性物量、缺氧情景战内源性H₂O₂不敷，控逍皆降降了ROS杀肿瘤细胞的下场。因此，需供斥天新策略去克制那些倒霉成份以增强逍遥基疗法的疗效。钻研收现下表白的血浑雌两醇（E2），一种尾要的雌激素，与癌症危害删减有闭。E2尾要与雌激素受体ERα战ERβ散漫，其表白水仄直接影响细胞删殖，细胞周期妨碍，事实下场影响肿瘤产去世。已经有钻研证实经由历程正在去世物可操做的Cu²⁺离子催化雌激素会产去世ROS，进而与DNA组成晃动的减开物。因此，将逍遥基疗法战癌症免疫治疗相散漫，有看克制相互之间的倾向倾向，以抵达更好的治疗下场。

【功能简介】

远日，好国芝减哥小大教的林文斌教授（通讯做者）课题组报道了一种新型的纳米金属有机骨架（nMOF）调控的逍遥基疗法。该疗法操做Cu²⁺催化E2迷惑的CDT战光驱动的PDT，从而正在具备下E2表白的小鼠模子中真现部份肿瘤克制与免疫激活，并将逍遥基疗法与CBI散漫以协同治疗皮下乌色素瘤。基于Cu-TBP的酸吸应性降解，nMOFs可能正在肿瘤内实用释放Cu²⁺战H₄TBP。其中，Cu²⁺催化E2代开以产去世H₂O₂，进而天去世羟基逍遥基战超氧化物物量，而H₄TBP介导光触收的PDT。nMOFs调控的CDT同时耗益肿瘤内E2并抑制肿瘤睁开。散漫抗PD-L1抗体使患上nMOFs调控的逍遥基治疗不但可能根除了部份肿瘤，而且借可能经由历程同系B16F10乌色素瘤癌症模子中的齐身抗肿瘤免疫去消退远处肿瘤。此外，做者借对于免疫反映反映妨碍了阐收，以进一步体味双重触收的基果治疗与协同CBI激发的部份效应。钻研功能以题为“Nanoscale Metal-Organic Framework Mediates Radical Therapy to Enhance Cancer I妹妹unotherapy”宣告正在国内驰誉期刊Chem上。
本横蛮面：

一、铜离子催化的雌激素代开蹊径被用于化教能源治疗；

二、基于酸吸应的nMOF释放的Cu²⁺战H₄TBP分说用于化教能源治疗战光能源疗法天去世不开逍遥基；

三、逍遥基疗法与免疫检查面阻断法协同熏染感动以治疗远处肿瘤。

【图文解读】

图一、Cu-TBP的表征战细胞去世动做
（A）Cu₂(COO)₄的瞻仰图战侧视图；

（B）TBP桥连配体的化教挨算；

（C）Cu-TBP的挨算隐现2D汇散的sql拓扑挨算；

（D, E）Cu-TBP的透射电子隐微镜（TEM）图战下分讲率TEM图像及其快捷傅坐叶变更（FFT）图；

（F）Cu-TBP的模拟战魔难魔难粉终X射线衍射（PXRD）图；

（G）动态光散射（DLS）丈量水中Cu-TBP的粒径；

（H）Cu-TBP战H₄TBP的UV-vis光谱；

（I）Cu-TBP正在不开pH下420 nm激发的收射光谱；

（J）经由历程游离H₄TBP的UV-vis收受定量阐收不开pH下Cu-TBP的分解情景；

（K）不同TBP浓度为20 μM的孵育1, 2, 4或者8 h后，Cu-TBP或者H₄TBP的细胞摄与率；

（L）激光共散焦监测Cu-TBP或者H₄TBP的时候依靠性细胞摄与率；

（M）流式细胞术检测到的等效TBP浓度的Cu-TBP或者H₄TBP的时候依靠性细胞摄与率。

图二、激素战光激发ROS的天去世
（A）激素迷惑的Cu催化的ROS产去世历程；

（B）五种不开异化物的组开用于产去世H₂O₂战⋅OH；

（C）基于过氧化氢试剂盒的荧光去定量正在A-E中产去世的H₂O₂；

（D）操做喷香香豆素酸测定法定量正在A-E中产去世的⋅OH；

（E）由Cu²⁺战4-OHE2产去世的O^2-的BMPO减开物的EPR光谱；

（F）操做流式细胞术定量阐收喷香香豆素-3-羧酸产去世⋅OH的量；

（G）用SOSG战超氧化物试剂盒检测光映射下PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的细胞产去世的¹O₂战O^2-。

图三、nMOF调控产去世的ROS的体内及体中抗癌功能
（A）出有或者有光照下，操做PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的B16F10细胞的光教图；

（B, C）出有或者有光照下，CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的B16F10细胞毒性（MTS）测定；

（D）B16F10细胞的膜联卵黑V/PI阐收；

（E）γ-H₂AX测定正在光映射下用PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的B16F10细胞中的DNA单链断裂；

（F）光映射时用PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的B16F10细胞的COX-2表白；

（G, J）H₄TBP或者Cu-TBP与用或者没实用光照比力顾B16F10的C57BL/6小鼠战照料SKOV-3的裸鼠的抗癌效力；

（H, I）正在中处置的第15天切除了的B16F10肿瘤的照片战份量；

（K, L）治疗8天后对于B16F10模子的肿瘤内雌两醇的测定战治疗3天后的SKOV-3模子的测定。

图四、免疫本性战远位效应
（A, B）经由历程流式细胞术战共散焦隐微镜检测光映射后，用PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的B16F10细胞概况上的CRT吐露；

（C）用或者没实用光映射，经由历程共散焦隐微镜测定PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的巨噬细胞对于CFSE标志的B16F10细胞的吞噬熏染感动；

（D, E）用或者没实用光映射，经由历程流式细胞术测定PBS、CuCl₂、H₄TBP或者Cu-TBP处置的树突细胞对于CFSE标志的B16F10细胞的吞噬熏染感动；

（F, G）用PBS、α-PD-L一、Cu-TBP或者Cu-TBP减上α-PD-L1处置的B16F10荷瘤小鼠的仄均匹里劈头战远处肿瘤睁开直线；

（H）用PBS、α-PD-L一、Cu-TBP、或者Cu-TBP减α-PD-L1处置的B16F10荷瘤小鼠的存活直线。

图五、肿瘤特异性免疫应答
（A）经由历程流式细胞术定量阐收的初初战远处肿瘤中T细胞；

（B-G）用PBS、α-PD-L一、Cu-TBP或者Cu-TBP减α-PD-L1处置的肿瘤浸润（B）CD45⁺细胞、（C）CD4⁺T细胞、（D）CD8⁺T细胞、（F）巨噬细胞战（G）树突细胞占总肿瘤的百分比；（E）10 μg/mL SVYDFFVWL肽宽慰42 h后测定荷瘤小鼠脾净细胞内能天去世IFN-γT细胞的比例。

【小结】

综上所述，做者报道操做的铜卟啉纳米金属有机框架（nMOF）去调控协同激素触收的化教能源治疗（CDT）战光激发的光能源治疗（PDT）。经由历程CDT战PDT两种逍遥基（ROS）介导的部份疗法与PD-L1阻断的组开，正在具备上水仄雌两醇的免疫活性小鼠肿瘤模子上提醉的远隔效应实用天扩大了CDT战PDT对于远处肿瘤的部份治疗下场。因此，该钻研确定了将nMOF调控的逍遥基治疗与CBI相散漫以正在激素掉踪调的肿瘤表型中激发齐身性抗肿瘤免疫的可止性。

该工做的第一做者为芝减哥小大教的四年级专士去世倪开元，通讯做者为驰誉华人化教家林文斌教授。

文献链接：Nanoscale Metal-Organic Framework Mediates Radical Therapy to Enhance Cancer I妹妹unotherapy. (Chem, 2019, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.05.013)

团队（通讯做者）简介

林文斌教授于1994年正在好国伊利诺伊小大教厄巴纳-喷香香槟分校化教系获专士教位。1994至1997年正在好国西北小大教处置专士后钻研。1997年至2001年正在好国布兰迪斯小大修养教系任助理教授。2001年到2013年任职于好国北卡罗去纳小大教教堂山分校，并于2011年被聘为Kenan 细采教授。2013年起启当好国芝减哥小大修养教系James Frank教授席位。系中国科教院海中照料组成员，喷香香港钻研辅助委员会做作科教部委员(2012-2013年度专任主席)，好国国坐卫去世钻研院 NANO Study Section 常务会员。2011年进选好国科教增长会会士(AAAS fellow)

林文斌教授所收导的钻研团队是国内上最先妨碍理性设念分解金属－有机框架质料的团队之一，尾要钻研规模为功能质料、足性催化、光催化、纳米医教及化教药物设念等。林文斌教授钻研组正在2005年头度乐成斥天出有下足性抉择性的金属有机框架化开物不开倾向称催化剂，同时正在操做金属有机框化开物去世少非线性光教质料及家养光开熏染感动圆里的钻研走正在国内前方，所去世少的具备两阶非线性光教性量的金属有机质料是是最先妨碍晶体工程格式克制金属有机化开物的魔难魔难之一。比去多少年去，林文斌教授团队创做收现性天斥天了多种基于金属有机框架纳米粒子的去世物可降解性、下药物载量战份子可调控性的新型纳米抗癌药物并争先报道结部份纳米药物递支用于部份免疫激活与系统性免疫治疗相散漫的癌症治疗新思绪。为了拷打相闭产物的临床转化，林文斌教授创坐了名为Coordination Pharmaceuticals的去世物医药公司，古晨已经有三种药物匹里劈头临床I期钻研。

林文斌教授古晨已经正在收罗Nat. Chem.，Nat. Biomed. Eng., Nat. Co妹妹un., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed，等天下顶级杂志上宣告文章340余篇，文章被援用逾越46000次(h-index >100) ，同时他借启当多本驰誉杂志的照料，好比Chem. Sci., Chem. Mater., ACS Catal, Inorganic Chemistry Frontiers 战Asian J. Org. Chem.等，林文斌教授正在科研工做中患上到的卓越下场，使其于2009年进选由宣告文章影响果子确定的1999-2009年度齐球“十小大化教家”(“Top ten chemists”，by Thomson Reuters)。

工做汇总及相闭文献

正在纳米医教与免疫治疗散漫圆里，林文斌教授团队已经宣告系列工做，收罗初次真现光能源治疗与免疫治疗相散漫（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138 (38), 12502-12510）,战进一步克制肿瘤累氧的光能源治疗散漫检查面阻断免疫治疗（J. Am. Chem. Soc. 2018,140 (17), 5670-5673）；初次系统比力了不凋谢疗删敏剂与辐射增强的构效关连用于后退远位效应（Nature co妹妹unications，2018， 9 (1), 2351）； 初次提出了辐射能源教疗法用于散漫免疫治疗（Nature Biomedical Engineering，2018，2 (8), 600）。那一系列独创性工做真现了操做纳米金属有机框架介导部份疗法后退肿瘤炎性并协同免疫检查面阻断剂真现系统性抗肿瘤免疫激活的构念。

本文由CQR编译。

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